Русский
English
Français
Deutsch
Español
Italiano
Português
日本語
한국어
Длинный
Nature, том 617, страницы 548–554 (2023 г.) Процитировать эту статью
13 тысяч доступов
265 Альтметрика
Подробности о метриках
Изменения в моделях активности медиальной префронтальной коры позволяют грызунам, приматам и людям обновлять свое поведение, чтобы адаптироваться к изменениям в окружающей среде, например, при выполнении когнитивных задач1,2,3,4,5. Тормозные нейроны, экспрессирующие парвальбумин, в медиальной префронтальной коре важны для обучения новым стратегиям во время задачи по смене правил6,7,8, но взаимодействия цепей, которые переключают динамику префронтальной сети с поддержания на обновление паттернов активности, связанных с задачей, остаются неизвестными. Здесь мы описываем механизм, который связывает нейроны, экспрессирующие парвальбумин, новую мозолистую тормозную связь и изменения в представлении задач. В то время как неспецифическое ингибирование всех каллозальных проекций не препятствует обучению мышей изменениям правил или нарушению эволюции моделей активности, избирательное ингибирование только каллозальных проекций нейронов, экспрессирующих парвальбумин, ухудшает обучение сдвигу правил, десинхронизирует активность гамма-частоты, необходимую для обучения8 и подавляет реорганизацию моделей префронтальной активности, которая обычно сопровождает обучение смене правил. Эта диссоциация показывает, как мозолистые проекции, экспрессирующие парвальбумин, переключают режим работы префронтальных цепей с поддержания на обновление, передавая гамма-синхронность и ограничивая способность других мозолистых входов поддерживать ранее установленные нейронные репрезентации. Таким образом, мозолистые проекции, происходящие от нейронов, экспрессирующих парвальбумин, представляют собой ключевой локус цепи для понимания и коррекции дефицита поведенческой гибкости и гамма-синхронности, которые вовлечены в шизофрению и родственные состояния9,10.
Организмы должны постоянно обновлять свои поведенческие стратегии, чтобы адаптироваться к изменениям в окружающей среде. Неуместное упорство в использовании устаревших стратегий является отличительной чертой таких состояний, как шизофрения и биполярное расстройство, и классически проявляется в задаче по сортировке карточек штата Висконсин11 (WCST). Хорошо известно, что префронтальная кора отвечает за такой гибкий когнитивный контроль, обеспечивая активное поддержание представлений о правилах или целях12,13,14, адаптивное блокирование этих представлений15 и нисходящее смещение сенсорной обработки посредством обширной взаимосвязи с другими области мозга16,17. Исследования показали, что в медиальной префронтальной коре (mPFC) нормальная функция интернейронов, экспрессирующих парвальбумин (PV), необходима мышам для выполнения задач по «сдвигу правил», которые, как и WCST, включают в себя выявление неподсказанных изменений правил и изучение новых правила, в которых используются сигналы, которые ранее не имели отношения к результатам испытаний6,7. Более того, интернейроны PV играют ключевую роль в генерации синхронизированной ритмической активности в диапазоне гамма-частот (около 40 Гц)18,19. Действительно, во время задач по смене правил синхронность гамма-частотной активности между интернейронами PV в левой и правой mPFC увеличивается после попыток ошибок, то есть когда мыши получают обратную связь о том, что ранее усвоенное правило устарело, и оптогенетически нарушает эту синхронизацию. вызывает настойчивость8. Тем не менее, основные взаимоотношения между цепями (синаптическими связями), динамикой сети (межполушарная гамма-синхрония) и нейронными представлениями (зависимые от задачи изменения в моделях активности) остаются неизвестными.
Обычно предполагается, что гамма-синхрония передается между регионами посредством возбуждающих синапсов20, которые являются преобладающей формой дальней связи в коре. Однако мы исследовали альтернативную гипотезу, предложенную недавними описаниями связей, высвобождающих γ-аминомасляную кислоту (ГАМКергические) дальнего действия, происходящих из нейронов PV в mPFC21. В частности, мы впервые продемонстрировали, что PV-экспрессирующие нейроны в mPFC дают начало мозолистым ГАМКергическим синапсам в контралатеральной mPFC (рис. 1). Мы идентифицировали эту анатомическую связь путем инъекции AAV-EF1α-DIO-ChR2-eYFP в одну mPFC мышей PV-cre и наблюдали меченные вирусом PV-концы в контралатеральной PFC, особенно в глубоких слоях 5 и 6 (рис. 1a). Чтобы охарактеризовать эту каллозальную проекцию ЛВ и ее нейроны-реципиенты, мы выполнили записи в контралатеральной мПФК (рис. 1б). Мы обнаружили, что каллозальные проекции PV иннервируют пирамидные нейроны (идентифицированные на основе их морфологии и физиологии небыстрых импульсов; 31 из 75 подключенных), но не быстроспайковые нейроны (0 из 18 подключенных) (рис. 1г). Ритмические серии PV-концевой оптогенетической стимуляции вызывали временные тормозные постсинаптические потенциалы (ТПСП) в ChR2-негативных пирамидных нейронах (рис. 1д), которые не блокировались антагонистами глутаматергических рецепторов 6-циано-7-нитрохиноксалин-2,3. -диона динатриевая соль (CNQX) (10 мкМ) и d-2-амино-5-фосфонопентановая кислота (APV) (50 мкМ), но они были полностью отменены путем применения в ванне антагониста рецептора γ-аминомасляной кислоты (ГАМКА) типа А. габазин (10 мкМ; рис. 1д, е). Чтобы дополнительно охарактеризовать конкретные мишени синапсов PV мозолистого mPFC, мы ввели субъединицу B холерного токсина, конъюгированную с флуоресцентным красителем (CTb), в четыре нижестоящие мишени mPFC, а затем зарегистрировали данные от ретроградно меченных нейронов mPFC, которые проецируются на контралатеральную mPFC (т. е. контралатеральную часть mPFC). туда, где были выполнены записи, и ипсилатерально от инъекции AAV-DIO-ChR2), дорсальное полосатое тело, медиодорсальный (MD) таламус или прилежащее ядро (NAc) (расширенные данные, рис. 1b–k). После одного светового импульса длительностью 5 мс для оптогенетической активации каллозальных терминалей PV+ в присутствии глутаматергических антагонистов (20 мкМ 6,7-динитрохиноксалин-2,3-диона (DNQX) и 50 мкМ APV) мы наблюдали заблокированные по времени IPSP у 22 из 22 пирамидальных нейронов, проецирующих MD, по сравнению с 0 из 18 пирамидальных нейронов, проецирующих мозолистое тело, 0 из 21 пирамидальных нейронов, проецирующих прилежащее тело, и 7 из 24 пирамидальных нейронов, проецирующих дорсальное полосатое тело.