banner

Блог

Jun 23, 2023

Оптогенетические и фармакологические вмешательства связывают гипокретиновые нейроны с импульсивностью у мышей

Биология связи, том 6, Номер статьи: 74 (2023) Цитировать эту статью

1387 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Нейроны латерального гипоталамуса, экспрессирующие нейропептид гипокретин, также известный как орексин, являются известными важными модуляторами стабильности возбуждения. Однако их роль в различных компонентах конструкции возбуждения, таких как внимание и принятие решений, плохо изучена. Здесь мы изучаем динамику нейронных цепей гипокретина во время импульсивности стоп-действия в задаче Go/NoGo на мышах. Мы показываем, что активность нейронов гипокретина коррелирует с ожиданием награды. Затем мы оценили причинную роль нейрональной активности гипокретина с помощью оптогенетики в задаче Go/NoGo. Мы показываем, что стимуляция гипокретиновых нейронов во время сигнального периода резко увеличивает количество преждевременных ответов. Эти эффекты имитируются амфетамином, уменьшаются атомоксетином, ингибитором захвата норэпинефрина, и блокируются селективным антагонистом рецептора гипокретина 1. Мы пришли к выводу, что гипокретиновые нейроны играют ключевую роль в интеграции выраженных стимулов во время бодрствования, обеспечивая адекватные и своевременные реакции на полезные и отталкивающие сигналы.

Гипокретины (Hcrts), также известные как орексины, представляют собой два нейропептида, полученные из одного и того же предшественника1,2. Нейроны, продуцирующие пептиды Hcrt, ограничены латеральной областью гипоталамуса, но их проекции распространяются широко по всему мозгу3. Предыдущие исследования показали, что целостность системы Hcrt необходима для стабильности возбуждения; потеря нейронов Hcrt у собак, мышей и людей приводит к нарколепсии с катаплексией. Считается, что эта стабильность достигается за счет интеграции множества переменных из локальных гипоталамических связей, а также афферентов из гиппокампа, перегородки и миндалевидного тела4.

В дополнение к продемонстрированной роли в переходах состояний возбуждения, многочисленные доказательства указывают на то, что система гипокретин/орексин является важным реле в обработке вознаграждения мозга5,6. Мы и другие показали, что антагонизм Hcrt R снижает мотивацию поиска награды7 и блокирует восстановление стресса при поиске кокаина8,9. Этот эффект, вероятно, обусловлен длительным увеличением дофаминергической возбудимости, вызванной высвобождением Hcrt10,11,12 посредством передачи сигналов HcrtR113,14.

Импульсивность, часто определяемая как действие без предусмотрительности или без учета последствий, является важной чертой многих психических заболеваний, включая зависимость и биполярное расстройство15,16. Важная общая черта возбуждения и зависимости заключается в интеграции ярких сигналов для принятия соответствующих целенаправленных решений. Ранее мы показали, что активность нейронов Hcrt коррелирует с воздействием стимулов как положительной, так и отрицательной валентности17,18. Однако неизвестно, оказывает ли активность Hcrt, вызванная этими стимулами, какое-либо влияние на принятие решений. Здесь мы изучили роль активности Hcrt в принятии решений и импульсивности действий путем модуляции системы Hcrt с использованием фармакологии и оптогенетики во время поставленной задачи Go/NoGo.

Мы использовали волоконную фотометрию для мониторинга активности нейронов Hcrt в задаче Go/NoGo. Мы обучили мышей, нокаутированных Hcrt-IRES-cre18, выполнению задачи Go/NoGo с точностью до 70%, ввели вирусный вектор, кодирующий GCamp6f, и имплантировали оптическое волокно в латеральный гипоталамус (дополнительный рисунок 3). Мы регистрировали активность нейронов Hcrt на протяжении всего выполнения задачи Go/NoGo и в автономном режиме анализировали изменение сигнала во время переходов между фазами задачи (сигналы Precue, Go и NoGo, вознаграждение, ITI). Как показано на рисунках 1A и D, реакции на кальций имели тенденцию усиливаться при переходе от периода предварительной реакции к периоду сигнала, особенно у животных, которые правильно реагировали на сигнал Go (время x переходное взаимодействие F (1,4) = 2,69, p = 0,10 ). Правильные следы Go значительно отличались от Precue (рис. 1D; p = 0,03). Этот сигнал контрастирует с низкими уровнями активности, наблюдаемыми в период NoGo Cue (рис. 1B). Животные с неправильными ответами демонстрировали умеренные, но значительные различия в сигналах кальция при воздействии сигнала, что соответствовало реакции на выраженные стимулы18. Сигналы кальция постепенно увеличивались в течение периода Go Cue и достигали пиковых уровней, совпадающих с доставкой награды (рис. 1B) (время F (1,4) = 9,27, p = 0,04). Напротив, профиль активности кальция в нейронах Hcrt оставался низким во время сигнала NoGo, но также демонстрировал пик сразу после удара носом. Переход от вознаграждения к окончанию испытания в период между испытаниями также показал пик активности (рис. 1В, F) (Время F(1,4) = 7,88, p = 0,048), но оба варианта верны. Группы Go и NoGo показали схожие ответы (Время x Переход F(1,4) = 0,007, p = 0,94). У мышей дикого типа (Hcrt-IRES-cre-) флуоресцентный сигнал не был обнаружен (дополнительный рисунок 1).

 0.05) (Fig. 2A). However, Hcrt stimulation during the NoGo cue dramatically reduced the probability of correct NoGo trials (p < 0.001 RM-ANOVA with Bonferroni multiple comparisons) (Fig. 2B; Supplementary Movies 1 and 2). Interestingly, optogenetic stimulation of Hcrt during the pre-cue period increased premature responses as well in Hcrt-cre animals but not in wild-type control mice (P > 0.05, RM-ANOVA) (Fig. 2C). These results strongly suggest that Hcrt neurons respond to salient signals associated with a reward, and activity is suppressed if behavioral inhibition is required./p>200 nose-pokes per session) and reliably nose-poking during the reward period (until ~80% of reward periods showed at least one nose-poke). Following this, the mice were trained on the ‘Go Cue’ in a session of either 40 min or 60 trials (whichever came first) of only Go Cue trials. Once mice were reliably responding to the Go Cue (>70% accurate response to Go Cue across three consecutive training days) the ‘NoGo Cue’ was introduced so that the 40 min/60 trial session was a random distribution of 50% Go trials and 50% NoGo trials. Once mice were reliably responding accurately to both Go and NoGo cues (>70% correct responses to cues across three consecutive training days), the mice were considered ready for testing. Reliable accuracy was maintained between testing days with regular training (at least 5 days a week)—mice were only tested if their most recent training session showed >70% accuracy to both Go and NoGo cues (Fig. 5)./p>

ДЕЛИТЬСЯ